LEGO  Marvel Super Heroes cuenta una historia original que abarca todo el universo Marvel. Los jugadores pueden controlar a Iron Man, Spider-Man, Hulk, el Capitán América, Wolverine y muchos otros personajes Marvel, uniéndose para impedir que Loki y su banda de villanos Marvel logren ensamblar una superarma capaz de destruir al mundo.

A lo largo del juego, consiguen bricks cósmicos mientras viajan por Manhattan al estilo LEGO y visitan lugares emblemáticos del universo Marvel, como el Helitransporte de Avengers, la Torre Stark, el Asteroide M, una base de Hydra y la Mansión X